Il parere della SIM circa il Million Women Study

I risultati del Million Women Study (MWS), pubblicati su Lancet il 9 agosto 2003, confermano la sussistenza di un rischio aumentato di sviluppare un tumore mammario in corso di terapia ormonale sostitutiva. L'allarme ingenerato dallo studio ha subìto un'amplificazione mediatica tale da ingenerare nell'utenza e nei medici molta confusione e comprensibile apprensione. In particolare i mezzi di comunicazione tendono ad enfatizzare i rischi della terapia ormonale sostitutiva, senza sottolinearne gli indubbi vantaggi.
Si rende pertanto necessario e doveroso chiarire alcuni punti essenziali.

DATI SALIENTI DELLO STUDIO

Nell'ambito del programma nazionale di screening per il carcinoma della mammella, coordinato dal National Health Service inglese, tra il 1996 ed il 2001 tutte le donne in età compresa fra 50 e 64 anni sono state invitate a sottoporsi ad una valutazione mammografica ogni tre anni. L'invito conteneva inoltre un questionario volto a verificare l'utilizzo di un eventuale trattamento ormonale sostitutivo in postmenopausa. Il reclutamento finale ha potuto contare 1.084.110 donne, di cui circa la metà aveva assunto o stava assumendo un qualsiasi trattamento ormonale.

Rispetto alle donne che non erano mai state sottoposte a terapie ormonali ("never users"), coloro che in passato avevano assunto ormoni ("past users") hanno dimostrato un rischio relativo (RR) di sviluppare un carcinoma mammario praticamente sovrapponibile alle prime (RR=1.01; I.C.=0.95-1.08). Nelle donne attualmente utilizzatrici ("current users") il rischio era globalmente più elevato in modo significativo, anche se differente a seconda del trattamento ormonale. In particolare, le current users di soli estrogeni hanno presentato un RR=1.30 (I.C.=1.22-1.38; p<0.0001), le utilizzatrici di terapie combinate estro-progestiniche un RR=2.00 (I.C.=1.91-2.09; p<0.0001) e le donne che assumevano tibolone un RR=1.45 (I.C.=1.25-1.67; p<0.0001). Né la via di somministrazione, né il tipo di estrogeno e nemmeno la posologia hanno dimostrato differenze significative rispetto all'andamento prima descritto.

La durata del trattamento è sembrata essere una variabile importante, con comportamenti differenti per i diversi tipi di molecole utilizzate. Le current users di soli estrogeni hanno evidenziato un RR=1.25 (I.C.=1.10-1.41; p=0.003) per una durata di trattamento inferiore ai 5 anni, mentre per una durata superiore ai 5 anni un RR=1.32 (I.C.=1.20-1.46; p<0.0001). Le utilizzatrici di trattamenti estro-progestinici hanno invece presentato un RR=1.74 (I.C.=1.60-1.89; p<0.0001) per una durata di trattamento inferiore ai 5 anni e un RR=2.17 (I.C.=2.03-2.33; p<0.0001) per una durata superiore ai 5 anni. Infine, le current users di tibolone hanno dimostrato un RR=1.32 (I.C.=1.04-1.69; p=0.03) per una durata di trattamento inferiore ai 5 anni, mentre per una durata superiore ai 5 anni un RR=1.57 (I.C.=1.30-1.90; p<0.0001).

Come prima evidenziato, le donne che in passato avevano assunto trattamenti ormonali non hanno dimostrato un rischio diverso dalle never users. In particolare il rischio di comparsa di neoplasia mammaria declina rapidamente dopo un anno di sospensione (RR=1.14; I.C.=1.01-1.28; p=0.03), per annullarsi del tutto dopo cinque anni (RR=1.05; I.C.=0.82-1.34; p non significativo).

ANALISI DEI DATI

Questo studio di coorte non randomizzato ha come unico punto di forza le sue dimensioni.
I punti chiave sono in sintesi i seguenti:

• i dati precedentemente descritti riguardo al lieve aumento di tumore al seno (vedi studio WHI) per le donne utilizzatrici di estro-progestinici sono stati confermati, così come è confermato l'aumento del rischio col progredire del periodo di assunzione.
• il trattamento estro-progestinico comporta un aumento dell'incidenza di tumori al seno maggiore rispetto alla somministrazione di soli estrogeni qualunque sia il progestinico utilizzato
• il tibolone è associato anch'esso ad un aumento significativo di neoplasie mammarie, sebbene in tono minore rispetto ai preparati estro-progestinici
• il rischio di tumore al seno diminuisce drasticamente già nel primo anno successivo alla sospensione del trattamento, per annullarsi del tutto dopo 5 anni.

In generale è possibile che i bias presenti nello Studio, che utilizza una metodologia sub-ottimale, abbiano contribuito alla sovrastima dell'evento. In particolare, per quanto attiene specificamente ai soli estrogeni e al tibolone, i dati del MWS non si accordano con risultati di precedenti studi in fase III e fase IV e dello stesso WHI. Non è quindi logico che si producano allarmi in attesa dei nuovi dati che saranno forniti sia dal trial clinico non interrotto del WHI con gli estrogeni, sia dai trials clinici in corso sugli effetti del tibolone sull'incidenza del carcinoma mammario.

COMMENTO

Malgrado il numero di casi reclutati possa apparentemente lasciare poco spazio a commenti negativi, è necessario sottolineare alcune importanti riserve sul significato dei risultati e sul peso delle considerazioni conclusive.
Innanzitutto, si tratta di uno studio osservazionale che si basa essenzialmente su dati ricavati da un questionario. L'essenza stessa di uno studio osservazionale non randomizzato prevede la presenza inevitabile di numerosi bias, che riguardano sia la selezione delle pazienti che la tipologia di farmaci prescritti, oltre che, nel caso specifico, le modalità di raccolta dati del questionario. Esso ha pertanto solamente una funzione indicativa, senza avere mai il potenziale di provare realmente le osservazioni cliniche. A dimostrazione di tale fatto, il confronto con il WHI, unico trial randomizzato e controllato col tumore mammario come uno degli end points primari, trova differenze non del tutto spiegabili: il rischio globale di tumore al seno nelle current users è di 1.66 nel MWS contro l'1.3 nel WHI. In termini percentuali, si tratta di una differenza circa doppia, che non riesce ad essere giustificata. Lo stesso discorso può essere esteso alla combinazione estroprogestinica, che determina da sola un rischio relativo pari a 2 (anche se con diversi tipi di progestinici), mentre nel braccio del WHI interrotto era di 1.33.

L'unico dato di cui disponiamo, fornito dal complesso dei dati epidemiologici sia del WHI che del MWS, è che le utilizzatrici correnti di HRT hanno un modesto incremento del rischio di sviluppare un carcinoma mammario, che si realizza numericamente in 2 - 6 casi in più per 1000 donne dopo 5 anni e in 6 - 19 casi in più per 1000 dopo 10 anni.
L'importante domanda, cui non possiamo ancora rispondere è se la terapia ormonale induce il carcinoma mammario, oppure se si limita a promuoverlo. La seconda ipotesi, e cioè che la HRT non induca ma promuova la diagnosi di un tumore preesistente, è supportata dai seguenti fatti: 1. il rischio diminuisce considerevolmente dopo un anno di sospensione della terapia, per annullarsi del tutto dopo 5 anni; 2. la diagnosi di carcinoma nelle utilizzatrici si verifica rapidamente, dopo pochi anni dall'inizio del trattamento.

Si può quindi concludere che:

• I risultati del Million Women Study non rendono necessari urgenti modifiche nel trattamento della donna in menopausa.
• La decisione di iniziare un trattamento ormonale sostitutivo deve essere presa sulla base delle esigenze individuali della donna e va rivalutata almeno ogni anno, data la velocità con cui si stanno accumulando le informazioni.
• I benefici della terapia ormonale sostitutiva di breve durata in postmenopausa per il trattamento della sintomatologia neurovegetativa sono decisamente superiori ai rischi.
• Nei trattamenti a lungo termine le donne devono essere informate sull'aumento di incidenza di neoplasia mammaria e di altri effetti avversi.
• Tutte le donne, soprattutto se in trattamento, devono accedere allo screening mammario dopo i 45 anni.

Prof. Secondo Guaschino
Presidente Società Italiana per la Menopausa (SIM)